ETIOLOGIA COMPLESSA DELL’AMENORREA IPOTALAMICA DA STRESS E TERAPIE CORRENTI
Più in dettaglio, eventi stressogeni di tipo metabolico, fisiologico o psicologico, spesso concomitanti, possono innescare l’iperattivazione della Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene [Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis] con conseguente aumento dei livelli di ACTH (ormone adrenocorticotropo) e di cortisolo. L’aumento di ACTH, indotto sotto stimolazione da parte del CRF ipotalamico (Fattore Rilasciante la Corticotropina), riduce il rilascio di GnRH (Ormone di Rilascio delle Gonadotropine) e, conseguentemente, di LH sopprimendo la funzionalità dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi [Hypothalamic- Pituitary-Gonadal (HPG) axis].
Passaggio fondamentale nell’etio-patogenesi dell’amenorrea ipotalamica da stress è l’induzione, da parte del CRF, del rilascio di β-endorfina a livello centrale: il risultato è un’ulteriore inibizione del GnRH.
Punti fondamentali della procedura per la formulazione della diagnosi di amenorrea ipotalamica da stress:
Anamnesi
- situazione passata e presente,
- ricerca di disturbi alimentari,
- valutazione di problemi familiari e/o lavorativi,
- valutazione dell’attività sportiva. Controllo clinico
- controllo del peso,
- valutazione dello stato complessivo di salute,
- valutazione della condizione della cute e degli annessi cutanei. Esami ematici
- funzionalità epatica, proteine totali, albumina, sideremia,
amilasi, profilo lipidico.
Esami ormonali
- LH, FSH, Estradiolo e androstenedione PRL, TSH, fT3, fT4, anticorpi vs tessuto tiroideo (anti-TPO, anti-TG, anti-TSHr).
Indagine con ultrasuoni pelvici.
Valutazione psicometrica.
BITE e altri test, secondo il suggerimento dello psicologo.
Efficaci gli estrogeni deboli utilizzati a basse dosi per realizzare il priming estrogenico, strategia che si è rivelata efficace nel migliorare le funzioni sia ipotalamiche sia ipofisarie. Nel corso degli ultimi 30 anni si è – infatti – sperimentato con successo l’utilizzo di estrogeni deboli a basse dosi (epimestrolo prima, estriolo in seguito) per promuovere l’attivazione della secrezione di LH – indotta dal GnRH – da parte dalle cellule gonadotrope.
L’epimestrolo si è dimostrato efficace nel ripristinare la secrezione di LH nelle donne con oligomenorrea o amenorrea e, parimenti, l’estriolo (2 mg al giorno per 8 settimane) è in grado di promuovere un aumento dei livelli plasmatici di LH ed incrementare l’ampiezza dei picchi di LH stesso, determinando così anche un significativo aumento della risposta dell’LH alla somministrazione di GnRH (10). L’estriolo probabilmente induce un miglior funzionamento dell’asse HPA attraverso un incremento della sensibilità e/o del numero dei recettori del GnRH a livello delle cellule dell’ipofisi anteriore, elevando la quantità di GnRH rilasciato in corrispondenza di ciascun picco secretorio ipotalamico e supportando una sintesi più elevata di LH da parte delle cellule gonadotrope.
VERSO NUOVI PARADIGMI TERAPEUTICI:
LOW DOSE MEDICINE E PRIMING CON ESTROGENI LOW DOSE
Tra le ipotesi di trattamento attualmente disponibili si inserisce l’uso di estrogeni forti come il beta-estradiolo low dose (nell’ordine di grandezza dei μg/dose), approccio consentito dal recente sviluppo della Low Dose Medicine e concettualmente mutuato dalle descritte tecniche di priming.
La Low Dose Medicine (LDM) nasce dal connubio tra Biologia Molecolare e Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (P.N.E.I.) ed è attualmente protagonista di un rapido sviluppo sostenuto dai confortanti risultati della ricerca nel campo della farmacologia dei bassi dosaggi e della sperimentazione clinica da essa derivata.
La somministrazione orale delle signaling molecules a basse dosi fisiologiche (nell’ordine dei nanogrammi-femtogrammi) è resa possibile dall’applicazione della tecnologia SKA (Sequential Kinetic Activation), un innovativo sistema di rilascio di farmaci che consente l’utilizzo di concentrazioni sub-nanomolari di molecole attive equiparabili al range di lavoro fisiologico delle stesse, garantendo risultati terapeutici paragonabili a quelli indotti da alte concentrazioni. Sulla base di queste premesse, l’approccio LDM per il trattamento dell’amenorrea ipotalamica da stress si fonda sul ripristino dell’omeostasi degli assi coinvolti stimolando specifici pathways cellulari patologicamente alterati utilizzando lo stesso ormone che risulta fisiologicamente coinvolto nella modulazione dell’espressione dell’LH, ossia il beta-estradiolo.
I dati preliminari, ottenuti attraverso uno studio clinico pilota, utilizzando beta-estradiolo low dose SKA somministrato per via sublinguale (1μg due volte al giorno), sembrano confermare questi risultati: la somministrazione di basse dosi di estradiolo realizzabili attraverso l’uso di Beta-estradiolo low dose SKA sono efficaci nel determinare un significativo incremento dei livelli plasmatici di LH e di FSH dopo 45-90 giorni di trattamento, espressione ultima della riattivazione dell’asse HPG
Questa terapia con dosi molto basse di beta-estradiolo è in grado di indurre un effetto a livello ipotalamico ed ipofisario simile a quello ottenuto attraverso la somministrazione di estriolo, cioè un aumentata sensibilità al GnRH e una maggior espressione dei recettori del GnRH, permettendo così un aumento della sintesi e secrezione di LH.
Si prospetta una strategia terapeutica «nuova» che sfrutta un meccanismo biologico di feedback positivo; di fatto vi è la potenziale capacità di riattivare l’asse HPG con l’uso di beta-estradiolo low dose, contribuendo così al recupero delle funzioni riproduttive in caso di amenorrea ipotalamica da stress.
Articolo Genazzani:https://bollettinoginendo.it/wp-content/uploads/2016/10/minirev2016_24-32.pdf
https://www.medibio.it/medicinabiologica/2013/168/1284/pdf/MB1804_01.pdf